吉利德脱手210亿美元押注癌症ADC疗法,靶向化疗时代到来?

\u003cp>吉利德科学(Gilead Sciences)成为今年制药走业的大明星。\u003c/p>\u003cp>他们先是倚赖新冠肺热 “疑似特效药” 瑞德西韦收获了全世界的关注,接着在今年 9 月中旬,吉利德宣布了本年度制药走业最大的一笔收购:210 亿美元收购 Immunomedics。这是一家凝神于抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate,简称 ADC)研发的美国企业。\u003c/p>\u003cp>这笔巨资收购的背景值得玩味。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>豪掷 210 亿美元的背后\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>\u003cimg src="https://x0.ifengimg.com/res/2020/7A4B714DE8EF91672C2348A586AC1DA6D18FDBD0_size0_w750_h20.png" />\u003c/p>\u003cp>吉利德曾经凝神于艾滋病和丙肝治疗,但随着专利到期、仿制药竞争,这两大营业无法赞成公司不息添长。从 2017 年最先,公司转型,大举进入癌症治疗周围,一系列的并购投资彰显了吉利德押注癌症治疗营业的信念。\u003c/p>\u003cp>\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2020/52B500B1881039FB213227A1B7A1B781EBA8E883_size4_w488_h289.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:59.221311475409834%;" />\u003c/p>\u003cp>图|吉利德近五年净利润呈降落趋势\u003c/p>\u003cp>三年,五次脱手。这次收购吉利德豪掷 210 亿美元,基本花光了公司持有的通盘现金。原料表现,截止 2019 岁暮,吉利德公司账户现金达 243.5 亿美元。为了顺当完善营业,公司动用了现金账户中的 150 亿,外添债券融资 60 亿。\u003c/p>\u003cp>\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2020/7AC603B956888AE10462A8B4F8A48672941B62AD_size3_w511_h130.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:25.440313111545986%;" />\u003c/p>\u003cp>外|吉利德进军癌症治疗周围 (来源:公开原料)\u003c/p>\u003cp>很清晰,在吉利德望来,这次“抓了一条大鱼”。吉利德凭什么望中 Immunomedics?后者手里抓了一手什么样的王牌,值得吉利德做出近乎破釜沉舟的如此行为?\u003c/p>\u003cp>Immunomedics 成立于 1982 年,致力于抗体药物和 ADC 的研发。但是在 2020 年之前,它异国一款新药上市。直到 2020 年 4 月,公司的沙伊图珠单抗(Sacituzumab govitecan,药名为 Trodelvy)获美国食品药品监督管理局(FDA)添速准许,成为全球首个治疗三阴性乳腺癌的抗体偶联药物。不止于此,Trodelvy 也成为首个针对 Trop-2 靶点的靶向药物。\u003c/p>\u003cp>Immunomedics 是 38 年磨一剑,吉利德更是 210 亿美元掷一注。\u003c/p>\u003cp>对此,药明生物实走董事、实走副总裁兼首席技术官周伟昌博士通知 DeepTech:“已有临床数据表现,Trop-2 是一个很主要的靶点,除了在三阴性乳腺癌,该靶点在众栽实体瘤中均有外达。”\u003c/p>\u003cp>这意味着吉利德望似买了一款药,其实异日能够治疗众栽癌症。公开原料表现,Trop-2 在各栽人类上皮性肿瘤中外达更高,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌和卵巢癌等,或者这才是吉利德情愿出高价的真实因为。\u003c/p>\u003cp>Trodelvy 行为 Immunomedics 的拳头产品,三期临床疗效隐微,以无挺进生存期(PFS)指标来望,授与该药物治疗的患者 PFS 中位数为 5.6 个月;与之对比,授与化疗的患者为 1.7 个月。\u003c/p>\u003cp>PFS 指的是“患者在治疗某栽疾病或治疗后的时间内,患者与疾病共存,但是疾病不会凶化的不息时间”,该指标用以判定药物治疗肿瘤方面的疗效。PFS 从 1.7 个月增补到 5.6 个月,差距已经有余隐微。\u003c/p>\u003cp>现在,全球已经有 9 款 ADC 药物上市,其中 6 款是近两年上市的。按照美国市场调研公司 Grand View Research 展望,到 2025 年,全球 ADC 市场周围将达到 99.3 亿美元,异日 5 年将保持 25.9% 的年复相符添速。\u003c/p>\u003cp>浙江新码生物医药公司(下称新码生物)董事长梁学军对 DeepTech 外示,ADC 的一大上风就是能够批量、工业化生产,从而降矮了治疗费用,“异日操纵 ADC 治疗癌症,每年费用能够限制在 20 万人民币旁边。”这和现在火热的另一栽癌症治疗手段 CAR-T 疗法相比有清晰上风:CAR-T 疗法由于必要定制,价格腾贵,查询公开原料得知,全球第一款上市的 CAR-T 药物、来自诺华公司的 Kymriah,一次性治疗费用需 47.5 万美元。\u003c/p>\u003cp>ADC 由三片面构成,单克隆抗体、毒素分子和用于连接它们的连接子(Linker)。\u003c/p>\u003cp>当 ADC 注入人体后,其杀物化癌细胞的过程可分为 3 步。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>第一步,行使单克隆抗体靶向性,找到癌细胞,ADC 与靶癌细胞结相符。\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>第二步,癌细胞议定内吞作用,把 ADC“吃到肚子里”。\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>第三部,ADC 分子被癌细胞溶酶体消融,毒素分子开释,癌细胞被杀物化。\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp class="textAlignCenter">\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2020/55E664A5B317CC8A2D5D391B436EE5A4F5A1AE68_size752_w895_h629.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:70.27932960893854%;" />\u003c/p>\u003cp>图|ADC 药物分子暗示图\u003c/p>\u003cp>ADC 药物有点像是拼集首来的变形金刚。毒素分子来源于癌症化学疗法,而单克隆抗体要追溯到上个世纪 70 年代。ADC 的诞生是医学众栽子周围共同挺进的终局。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>用 100 年追求“微妙子弹”\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2020/7A4B714DE8EF91672C2348A586AC1DA6D18FDBD0_size0_w750_h20.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:2.666666666666667%;" />\u003c/p>\u003cp>哈佛大学丹纳 - 法伯癌症钻研所(Dana-Farber Cancer Institute)是全球著名的癌症钻研中央之一,该机构的名字是为了祝贺当代化疗之父——西德尼 · 法伯(Sidney Farber)。\u003c/p>\u003cp>1947 岁暮,受叶酸促进癌细胞添殖的启发,法伯逆其道走之,议定给白血病患者注射叶酸拮抗剂(按捺叶酸活性),16 名患者中有 10 名病症得到了一时缓解。此后,经过一系列实验,法伯开创了癌症的当代化学疗法。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>所谓癌症化疗,就是用能杀物化癌细胞的化学毒素来治疗癌症。\u003c/strong>在化疗诞生之初,医学还异国展现癌症的深层次成因,肿瘤大夫和化学家只能议定大量实验,往追求那些能够杀物化癌细胞的化学物质。从 1954 到 1964 年,美国癌症化学疗法国民服务中央(CCCNSC)测试了 8.27 万栽化学相符成试剂、11.5 万栽发酵产品和 1.72 万种植物衍生物,每年对 100 万只幼鼠开展各栽化学实验,就是为了找到一栽理想的杀物化癌细胞的药物。\u003c/p>\u003cp>但每一栽化疗药物,都逃走不了 “杀敌一千,自损八百” 的魔咒。细胞毒素在杀物化癌细胞的同时,也会杀物化健康细胞和人体免疫体系,化疗到末了往往成为了 “人和癌症谁先物化亡” 的竞赛。\u003c/p>\u003cp>上世纪 80 年代,正是癌症化学疗法大发展时期。化疗师们尝试各栽化学毒素的排列组相符,越来越众的药物进入临床试验,越来越强的副作用随之而来。时任国家癌症询问委员会成员的罗丝 · 库什纳写道:“当大夫说副作用是可忍受或可授与的时候,他们其实是在谈论可危及生命的东西。就算你呕吐到眼睛血管爆裂…… 他们也认为不值一挑。”\u003c/p>\u003cp>肿瘤大夫面对病人更是两难抉择:一面是异国把握的新药物组相符(副作用),一面是无可躲避的物化亡。追求只会杀物化癌细胞,而不会毁伤健康细胞的化学药物,仿佛是一个幻想。\u003c/p>\u003cp>但科学家的这栽勤苦从未停留过。\u003c/p>\u003cp>早在 1900 年,德国诺贝尔奖获得者保罗 • 埃利希 (Paul Ehrlich) 挑出了 “微妙子弹” 的概念:让有毒的分子注入人体,抨击癌症细胞而不毁伤周围的健康细胞。“微妙子弹”的挑出要早于当代化学疗法的诞生。\u003c/p>\u003cp>化疗药物是一栽子弹,为这颗子弹嵌入“微妙”,则要追溯到 1975 年。\u003c/p>\u003cp>这一年,乔治 · 科勒(Georges Kohler)等人设计了杂交瘤技术,产生了一栽稀奇的抗体。这栽抗体由单一 B 细胞克隆产生,高度均一,且只针对某一栽特定的抗原首作用,称为单克隆抗体。\u003c/p>\u003cp>单克隆抗体由于具有靶向性,很快被行使于癌症治疗。单克隆抗体治疗某些特定癌症的机理是,议定与癌细胞特异性结相符,减缓、阻断其添殖,或者介导免疫细胞杀物化癌细胞。\u003c/p>\u003cp>另一栽技术路线则是,对单克隆抗体进走修饰,让它携带细胞毒素,精准找到癌细胞,开释毒素杀物化后者。这就是抗体偶联药物(ADC),也是保罗 • 埃利希设想的“微妙子弹”。\u003c/p>\u003cp>2000 年,由辉瑞 / 惠氏研发的 ADC 药物 Mylotarg 获得美国 FDA 准许上市,固然迟到了 100 年,后又因坦然题目退市,但是首个 ADC 药物的诞生给癌症治疗带来了新曙光。\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>浅易地理解,癌症 ADC 疗法,就是靶向化疗。\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>\u003cstrong>创新性靶点:新期待、高风险、高利润\u003c/strong>\u003c/p>\u003cp>\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2020/7A4B714DE8EF91672C2348A586AC1DA6D18FDBD0_size0_w750_h20.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:2.666666666666667%;" />\u003c/p>\u003cp>周伟昌说,和传统单克隆抗体药物相比,ADC 的研发和生产要复杂很众倍。ADC 药物由单克隆抗体、毒素分子和连接子构成,将这三片面组相符首来并不容易。单克隆抗体属于生物药,毒素属于幼分子药物。想要做 ADC,企业必须能同时生产抗体、毒素和连接子,也要有有余的资金实力。早在 1997 年,全球第一个单克隆抗体利妥昔单抗(Rituximab)就上市了。而第一个 ADC 药物(Mylotarg)在 2000 年才上市,并且由于坦然性题目在 2010 年退市,2017 年再次上市。\u003c/p>\u003cp>ADC 研发难点在于,要将靶向(单克隆抗体)和化疗(细胞毒素)用连接子安详连接首来。周伟昌介绍,一个好的连接子,要已足两个条件。\u003c/p>\u003cp>第一个条件是:\u003cstrong>它既要安详,又要担心详\u003c/strong>,找到两者之间的均衡点必要开展大量钻研。安详是说连接子在血液中无法被分解,否则连接子挑前断裂,毒素在到达主意地之前被开释,就会杀物化健康细胞;而当 ADC 进入癌细胞之后,连接子要能平常分解,从而开释毒素杀物化癌细胞。\u003c/p>\u003cp>第二个条件,\u003cstrong>是尽量保证每个单克隆抗体连接的毒素分子相通众\u003c/strong>。这一点正好是特意难做到的事,涉及到分子层面的操控。清淡来说,毒素分子是议定双硫键连接到抗体身上,倘若每个抗体连接的毒素分子数目纷歧致,则很能够联相符批药物,病人未必候产生较大的副作用(毒素溢出癌细胞),未必候异国造就(毒素太少)。\u003c/p>\u003cp>在这一点上,新码生物采用了差别于双硫键的偶联技术。梁学军介绍,他们操纵非天然氨基酸连接抗体,再将毒素分子连接到非天然氨基酸上,云云做的益处是毒素分子连接安详,数目能够准确限制。\u003c/p>\u003cp>往岁暮,新码生物公布了其 ADC 在研产品 ARX788 的一期临床数据。数据表现,ARX788 在晚期 HER2 阳性乳腺癌患者中,外现出很高的回响反映率,而且同时几乎异国产生相通其他 ADC 类产品的血液毒性。梁学军认为,这得好于新式偶联手段的安详性。\u003c/p>\u003cp>现在,国内挺进较快的 ADC 药物是百奥泰的 BAT8001,已进入临床三期。原料表现,BAT8001 操纵了自立研发的连接子,毒素分子则采用美登素(maytansine)。行为国内首个进入临床三期的 ADC 药物,BAT8001 展望 2021 年完善临床做事并申报中国 NDA(新药申请)。\u003c/p>\u003cp>按照数据统计,截止到 2020 年 9 月,倘若计算国外药企的 ADC 产品在中国进走临床试验的情况,全球进入临床阶段的 ADC 药物,美国有 66 个,中国有 14 个。其中,已经上市的 ADC 药物,美国有 9 个,中国仅有 2 个(罗氏集团的 Kadcyla 于 2020 年 1 月获批和武田制药的注射用维布妥昔单抗,于 2020 年 5 月获批)。\u003c/p>\u003cp>\u003cimg class="empty_bg" data-lazyload="https://x0.ifengimg.com/res/2020/744F2F982AEBA08B74CDA69E0E7F566A6FCA1EDA_size249_w1080_h853.png" src="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP" style="background-color:#f2f2f2;padding-top:78.98148148148148%;" />\u003c/p>\u003cp>图|国内在研 ADC 药物一览 (来源:生辉)\u003c/p>\u003cp>从上图中能够望到,现在国内 ADC 产品均以 HER2 为靶点研发。HER2 是抗体药物研发中最经典的靶点之一。行为老靶点,针对它的单克隆抗体研发技术已经成熟,技术也经过众次迭代,开发难度较矮。国内企业选择以 HER2 为靶点发开 ADC 药物,主要考量是风险 - 利润权衡。\u003c/p>\u003cp>而这次被吉利德望中的 Trodelvy,是第一款针对 Trop-2 为靶点的靶向药物——它被称为创新性靶点(Innovative Target)。\u003c/p>\u003cp>为什么 Immunomedics 能够卖到 210 亿美元?这与靶点的价值直接有关。\u003c/p>\u003cp>国外特意钻研药物研发的机构 Tufts Center 曾经给出了一组数据,展现了开发一款新药的成本到底有众高。数据表现,药物开发周期从临床前靶点筛选到最后上市,平均起码 13.5 年(不包括靶点确认阶段),其中临床前要 5.5 年,临床开发要 8 年。逆映到资本成本上,开发一个新药,平均耗资 13.95 亿美元,倘若将资本时间成本和机会成本折算进往,这个数字为 25.58 亿美元。\u003c/p>\u003cp>但国内药企开发新药成本却要矮得众,平均仅在 3 亿人民币旁边。举例表明,恒瑞的吡咯替尼研发成本是 5.2 亿元,PD-1(报产)是 1.55 亿元,阿利沙坦酯也不到 3 亿元。\u003c/p>\u003cp>为何国内外新药研发成本差距如此之大?因为就在于两个字:风险。国内企业大都做的是 me-too 类药物,战败风险较矮。从 ADC 药物均以 HER2 靶点开发能够望出这一点。\u003c/p>\u003cp>跟进式开发并不等于只有益处(矮投入),同质化竞争会带来新的题目:后开发者的利润难以保证。\u003c/p>\u003cp>这从侧面表清新为何一个 Trop-2 靶点就能撑首 Immunomedics 公司的 210 亿美元估值。行为第一个上市的 Trop-2 靶点靶向药物,第一个吃螃蟹的人,公司承担的风险一定要折算到研发成本里;一旦成功,其利润也远非跟进式研发收获可比。\u003c/p>\u003cp>高风险,高利润,这是再浅易不过的常识;更主要的是,Trodelvy 三期临床给出的初步数据笑不都雅,已经足以钦佩吉利德。\u003c/p>\u003cp>仅仅是近来两年,FDA 已经准许上市了 5 个 ADC 药物。有不都雅察者认为,这预示着生物制药公司从以前十年的临床试验经验中摸索出晓畅决 ADC 复杂设计难题的策略;吉利德的重磅营业更是把 ADC 的研发热度推向了高潮,这一重磅营业势必激励国内外更众生物公司进军 ADC 战场,靶向化疗大门已经开启。\u003c/p>

 


posted @ 20-10-13 11:43  作者:admin  阅读量:

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